脲功能基團是許多生物活性化合物的重要結構片段，其中包括許多已上市的藥物分子。脲結構片段已成為藥物化學的重要優勢骨架，對藥物-靶标相互作用和化合物成藥性的調控具有極其重要的作用，本文總結了脲類化合物的相關性質、生物電子等排體以及其在藥物設計中的應用，旨在為先導化合物的結構優化和分子設計提供可行的參考。

脲結構介紹

脲結構片段是藥物化學中的重要優勢骨架，含有脲結構的化合物通常具有多種生物活性，已成為藥物設計中最常用的優勢片段之一。結構上，脲由兩個氨基通過中間羰基連接起來。羰基可作為氫鍵受體接受兩個氫鍵，N原子上的質子則可作為氫鍵給體提供2-4氫鍵(根據N原子取代基的不同)。脲具有超強的氫鍵形成能力，能夠通過其中一個分子的NH和另一個分子的羰基氧原子形成分子間氫鍵，進而構建鍊、帶、α或β層等形成組織性結構。

圖：A.脲結構特征；B.脲分子間氫鍵

脲結構片段在藥物化學中的應用曆史悠久而廣泛。在分子設計和優化中引入脲結構片段能夠提高活性、增加選擇性、調控理化性質、有助于克服代謝穩定性、去除毒性藥效團等。

脲結構化合物構象

脲結構片段N原子上的取代基對脲的構象具有明顯的影響。在溶液或者固相中，N,N'-二烷基/芳基脲更傾向于采用“線性結構”的trans-trans(Z,Z)構象(1)，在每個脲N原子上連續甲基化可将其構象由trans-trans “線性結構”改變為“syn-結構”(E-構象)，分子中允許兩個芳環處于cis位置，可能由于π-π堆積相互作用，苯環與(C=O)N平面的二面角約為~30°(3)。

進一步構象研究發現，在溶液和固态中，當用苄基、丙基以及長鍊烷基等大體積烷基取代甲基時，cis-cis構象都基本保持。同樣，将1,3-二芳基脲的苯基替換成萘基或單取代苯基時，對構像沒有影響。脲的這些優勢構象在仿生學中構建折疊體和動态螺旋結構具有廣泛應用。

圖：N-取代基對N,N'-二苯基脲構象的影響

另有針對N,N'-芳基脲和N,N'-二芳基-N,N'-二烷基脲動态行為的研究表明。固态時，脲類化合物中廣泛存在的N-H----O=C氫鍵能夠穩定trans-trans和cis-cis構象。然而，液态時，盡管仍然具有優勢異構體(化合物3：cis-cis構象，化合物1：cis-trans > trans-trans），這些化合物表現出動态行為。電子結構計算表明，兩種構象異構體的确更穩定，但是它們與實驗計算的兩種構象異構體之間的能量差異有很大差異。

cis-trans的平衡是電子和空間等多種因素相互作用的結果。N原子上的烷基取代基與鄰位芳環質子(芳環上的取代基)之間的空間位阻、芳環與脲羰基的共轭、π-π堆積以及與溶劑形成穩定氫鍵。因此，盡管在化合物1中的trans-trans構象和化合物3中的cis-cis構象通常傾向于保持不變，但這些尿類化合物将根據不同的主導因素動态的采取不同構象，使得兩種構象比例處于動态變化中。

脲及其衍生物的溶解性、滲透性及代謝

尿素()在水中的溶解度較好，約為1g/mL，随着極性質子溶劑(甲醇：0.16g/mL，無水乙醇：0.05g/mL)到極性和非極性非質子溶劑(氯仿:不溶，乙醚:不溶)，其溶解度不斷降低。脲類化合物的溶解度也具有類似的趨勢，它們在有機溶劑中的溶解度很小的原因可能在于，溶劑必須克服脲類化合物分子間的強氫鍵作用才能溶劑化進而将其溶解。脲及其衍生物可作為助溶劑提高難溶于水藥物的水溶性，此外，脲片段本身也可以改善分子的溶解度和滲透性。

然而，在某些情況下，脲類化合物的溶解性或滲透性較差，因此藥代動力學性質較差。因此，可以綜合利用各種策略來調整脲及其衍生物的溶解度或滲透性。

01

調節脲類化合物的氫鍵能力

通過在脲基N原子上引入給電子/吸電子基團來調節脲類化合物的氫鍵能力是一種重要的策略。研究表面，脲基N原子上脂肪基的性質會影響分子的自組裝特性，從而調控藥物分子在非極性溶劑中的溶解度。N,N'-二(2,6-二異丙基苯基)脲(DIPPU,4)是八種不對稱二芳基脲類化合物中唯一溶于四氯化碳的二芳基脲類化合物，DIPPU不能形成超分子聚合物，當支鍊烷基體積不是很大時，相應的二烷基脲類化合物在溶液中可自組裝成超分子聚合物，然而，由于芳環上具有大體積的烷基取代基，DIPPU能夠穩定out-trans構象，因此，形成二聚體，可溶于四氯化碳。

圖：A.N,N'-二取代脲類化合物相互作用；B.DIPPU的相互作用模式

02

脲結構參與形成分子内氫鍵

設計以誘導脲結構參與形成分子内氫鍵是增加溶解性和滲透性的重要策略。在分子中脲基部分附近引入氫鍵受體可能會促使其在閉合構象(通過形成分子内氫鍵而産生瞬時環狀結構)和開放構象(其中極性基團面向溶劑)之間達到平衡。形成分子内氫鍵的設計策略可能用于增加脲類化合物的滲透性，因為形成僞環狀結構會減少暴露的氫鍵供體數量和降低pKa值。可通過誘導脲結構與單環結構模拟形成雙環結構，5是一種激酶抑制劑結構母核，設計系列6化合物，可作為雙環結構化合物5的生物電子等排體，傾向于形成共振穩定的分子内氫鍵結構，這類化合物表現出多種激酶抑制活性，共晶結構證明了分子内氫鍵的形成，進一步研究表明水溶液中大量存在分子内氫鍵。

圖：利用分子内氫鍵構建僞環結構

03

破壞脲類分子結構平面性

破壞脲類化合物分子平面性是提高其溶解度的另一個重要策略，主要是減少分子在溶液中的晶體堆積能。可通過在其中一個脲基N原子上引入取代基使得分子不對稱并破壞其平面性。分子平面性的破壞也可以通過在芳基脲的N-芳基的鄰位引入取代基來實現。

圖：脲基N烷基化破壞平面性

化合物8是一種β細胞中細胞因子介導的STAT1信号阻斷劑，在化合物7中的脲基N原子上引入甲基獲得化合物8，由于萘環2或8位的H與甲基的位阻效應，使得甲基的存在破壞了分子的平面構象。相比于7，化合物8的溶解度增加了110倍，且熔點降低了(171 vs 145℃)。

04

脲基與芳環的堆積相互作用

脲基的氫鍵能力受到廣泛而深入的研究，但是其他相互作用也對脲類化合物的功能發揮重要作用。許多晶體結構表面，脲及其衍生物與蛋白質的結合存在類似π-堆積的優勢相互作用。此外，脲基NH相對于芳環的垂直方向形成了NH-π相互作用。這些涉及脲結構部分的複雜親水/疏水相互作用組合在未來可能在藥物發分子設計中發揮重要作用。

05

脲類化合物代謝

尿素在包括人類在内的幾種動物的腸道中主要通過首過效應水解。腸道菌群尿素酶是尿素分解的主要酶，這可以通過使用抗生素消除或減少，其次主要通過代謝。

脲結構的生物電子等排體

生物電子等排替換是經典的藥物設計策略，脲結構片段作為藥物化學中的優勢骨架，也具有許多的生物電子等排體，包括胍基、硫脲、氰基胍、硝基胍、2,2-二氨基-1-硝基乙烯基、方酰胺、1,1-二酰胺環丙基等功能基團。

圖：脲結構片段的生物電子等排體

方酰胺、脲及硫脲形成氫鍵特性比較如下圖。因此，在藥物分子設計中，合理利用脲結構的生物電子等排體替換策略可能會獲得意想不到的結果。

圖：方酰胺、脲及硫脲形成氫鍵特性比較

已上市的脲類小分子藥物

脲結構片段已經成為藥物結構中的優勢片段，目前已經有許多包含脲結構片段的藥物成功上市，在不同的疾病治療領域發揮作用。

索拉非尼()是一種具有二芳基脲結構的多激酶抑制劑，能夠抑制c-RAF，B-RAF，c-KIT，FLT3，PDGFR-α/β，VEGFR-1/2/3等激酶活性，是新型多靶向口服抗腫瘤藥物。2007年上市用于治療肝細胞癌和晚期腎細胞癌，目前正處于急性髓性白血病(AML)治療的臨床試驗。

多納非尼()是将索拉非尼分子的吡啶酰甲胺基上的甲基的氫用氘替換獲得的分子，其代謝性能得到很好的優化。2021年NMPA批準多納非尼上市，用于肝細胞癌患者治療，是全球第二個上市的氘代藥物。

瑞戈非尼()也是一種口服的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可阻斷涉及腫瘤生長和進程中的血管生成、腫瘤形成和腫瘤微環境等相關的多種激酶，作用靶點包括-3、TIE-2、RAF1、BRAF、、KIT、RET、PDGFR以及FGFR等激酶。

磺酰脲類藥物(,SU)是應用最早、品種最多、臨床應用也最廣泛的口服降糖藥，SU類藥物有第一代和第二代之分，近年研制的格列美脲則以其用藥劑量小、具有一定的改善胰島素抵抗作用、減少胰島素用量而被稱為第三代SU類藥物。

波西普韋()是一種口服有效的抗丙型肝炎病毒藥,能可逆結合丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶，進而抑制其活性而發揮治療作用。适用于治療基因1型的慢性丙型肝炎,臨床需與聚乙二醇幹擾素α和利巴韋林聯用。

圖：已上市的脲類小分子藥物

塞利洛爾()是一種β受體阻滞劑，能夠拮抗β1受體活性，同時表現出部分β2受體激動活性，是一種具有抗高血壓和抗心絞痛特性的選擇性腎上腺素受體調節劑。塞利洛爾的代謝極低，隻有極少劑量被排洩。

尼魯米特()是一種非甾體抗雄激素藥物，能與雄激素受體結合而無雄激素作用，從而阻斷雄激素與這些受體結合，起到抗雄激素作用。是一種有潛力用于轉移性前列腺癌的非甾體抗雄激素藥物。

齊留通()是一種苯并噻吩N-羟基脲結構的5-脂氧合酶(5-LOX)抑制劑，通過抑制白三烯的生物合成來緩解過敏和炎症狀态。齊留通在5-LOX活性位點與鐵離子配位進而抑制5-LOX活性，并且還表現出弱還原性。

卡莫氟()是一種嘧啶類似物，作為抗腫瘤藥物，它是一種可口服的5-氟尿嘧啶親脂性掩蔽衍生物，其氨基甲酰基部分在體内可裂解釋放5-氟尿嘧啶。盡管會引起遲發性白質腦病，卡莫氟已被用于治療結直腸癌。肝細胞癌治療II期臨床表現出明星的副作用和無生存優勢而終止。

圖：已上市的脲類小分子藥物

樂伐替尼()是一種多激酶抑制劑，能夠靶向-3、FGFR1-4、PDGFRα 以及RET和KIT原癌基因等激酶。臨床用于治療放射性碘難治性分化型甲狀腺癌，與依維莫司聯用治療晚期腎細胞癌。此外，2018年FDA批準樂伐替尼用于不可切除的肝細胞癌患者一線治療。

是默克公司推出的一種口服降鈣素基因相關肽(CGRP)受體拮抗劑，作為治療和預防偏頭痛的研究藥物，是該類别中第一種可口服的藥物。但由于副作用，其偏頭痛治療的II期臨床終止。

是一種麥角相關的多巴胺激動劑，用于治療帕金森病(PD)。還可結合血清素5-HT1A、5-HT2A/2C和組胺H1受體。

利托那韋()是1996年上市的HIV蛋白酶抑制劑，EC50為0.025μM，血漿半衰期為1.2h，生物利用度為78%。由于噻唑部分對氧化代謝的穩定性更高，利托那韋顯示出優異的藥代動力學特征。利托那韋能通過噻唑氮與血紅素鐵不可逆結合而抑制活性，從而增加其他對敏感的抗HIV藥物血漿濃度，提高其療效。

卡利拉嗪()是一種多巴胺D3/D2受體部分激動劑，2015年獲得FDA批準作為非典型抗精神病藥用于治療精神分裂症和雙相情感障礙。通過修飾其脲基部分産生兩種臨床相關的代謝物：去甲基卡利拉嗪和雙去甲基卡利拉嗪，後者顯示出相對于卡利拉嗪延長的半衰期。

是一種含脲結構的MDM2小分子拮抗劑。MDM2可下調腫瘤抑制因子p53水平。目前，處于血液瘤治療的I期臨床試驗，目的在于評估劑量和安全性，以及藥代動力學、藥效學和初步臨床療效。主要通過/5代謝，同時對/5和P-糖蛋白(9P-gp)也具有中等抑制活性。

除了許多已上市的小分子藥物中包含脲結構片段外，目前也有許多的含脲類化合物處于臨床前研究階段，表現出各種不同而有意義的生物學活性。

總結

脲結構是藥物化學中的優勢骨架，在多種藥物分子的設計中已經取得成功，目前仍然有許多分子處于臨床前研究中，涉及的靶點及疾病包括了激酶抑制劑、mTOR抑制劑、sEH抑制劑、NAMPT抑制劑、蛋白酶抑制劑、表觀遺傳酶抑制劑等，相信在未來，脲結構片段将會促進更多的小分子藥物上市，為不同的疾病治療帶來驚喜。

參考文獻:1. Arun K. Ghosh, . Urea in Drug and . J.Med. Chem. 2020, 63, 6, 2751–2788.2. Ajit , , et al. Ureas: in Drug . Curr. Med. Chem. 2017, 24, 622-651.