▎藥明康德内容團隊編輯

指紋是存在于指皮膚上的凹凸紋路，因其恒定性及高遺傳性，已成為目前研究最廣泛的膚紋類型。我們的指紋花紋如何形成？何種基因在其中發揮了主導作用？人類對指紋花紋這類表型形成的生物學機制仍知之甚少。

為解開以上謎團，中科院上海營養與健康研究所汪思佳研究員團隊、愛丁堡大學Denis Headon教授團隊和複旦大學金力院士團隊聯合國内外十餘家科研機構，在一項剛剛發表于《細胞》的研究中，對此展開深入研究。

通過對較大樣本人群的分析，研究團隊精确量化了多種族群體的指紋花紋，在分析了幾百萬遺傳位點和指紋花紋之間的關系後研究者指出，人類肢體發育相關基因在指紋花紋表型的形成中發揮了關鍵作用，有望為研究通過膚紋表型實現特定疾病的早期識别與篩查提供新思路。

指紋花紋表型與何處基因密切相關，其背後有着怎樣的遺傳學機制？研究者們從定位與指紋花紋表型相關的遺傳變異入手，面向23 000多例個體進行全基因組關聯掃描與多群體荟萃分析，從中識别出43個與人類指紋花紋相關的遺傳基因座。

“我們觀察到，這些基因顯著富集在肢體發育與形成的相關通路，而非皮膚發育相關通路。”這一特征的發現令團隊欣喜不已。其中，位于3q26.2區域臨近EVI1基因的變異位點與中間三枚手指指紋的複合表型顯著相關，從而為上世紀初即被發現的“指紋模塊現象”（中間三枚手指指紋高度相關）提供了表型組學和遺傳學解釋。

▲不同類型的指紋示意圖（圖片來源：FUDI WANG）

不止于此，基于小鼠動物模型和人胚胎組織的實驗觀察，團隊發現，人類胎兒組織從肢體發育到皮紋形成的系列過程中，支持EVI1基因發揮塑造四肢和手指作用的，正是表達于肢體發育期的間充質細胞，而非皮膚發育期的上皮細胞。這進一步與研究結論相印合：指紋相關基因恰通過調控肢體發育來影響指紋花紋的形成。

通過多表型關聯分析，該研究亦發現指紋花紋與手指長度比例間緊存在密相關性，兩者共有相同遺傳基礎。如小指相對越長，掌長相對越短，雙手鬥型花紋越多；而食指遠端指節（指紋形成處）相對越長，鬥形花紋則越少。

▲研究團隊揭示了指紋花紋的形成受人類肢體發育相關基因的調控（圖片來源：參考資料[1]）

“膚紋表型是人體外觀表型的重要組成部分，和人體其它表型與疾病都有密切的聯系。通過這項研究，我們揭示了影響指紋花紋形成的是一系列肢體發育相關的重要基因，而這些基因在人體發育中往往起着重要的‘一因多效’作用。”汪思佳表示。有如比鄰排列的“多米諾骨牌”，肢體發育基因是指紋的内在影響因素。

順着這一思路，該項研究為膚紋與人體其它表型與疾病的關聯研究提供了重要理論基礎，有望打通宏觀與微觀表型的聯系與作用機制，使“看手相識疾病”成為可能。“例如，科學界已經發現不同的皮紋表型與許多先天遺傳性疾病之間的關聯，比如唐氏綜合征患者可能會有斷掌、足拇趾弓形球紋等特征。”

據悉，汪思佳團隊正和複旦大學附屬兒科醫院等醫療機構合作，希望将相關研究成果盡早運用在新生兒先天性疾病的早期篩查中，實現早診斷、早治療。

“本項成果是人類表型組研究的一個經典案例，很好地體現了人類表型組學作為一種新範式具有創新策源的重大科學意義”，論文共同通訊作者、中科院院士、複旦大學教授金力這樣評價道。

他指出，本次複旦和中科院團隊基于人類表型組計劃“測一切之可測”的理念，通過大規模采集相關數據後進行解析研究，首次發現了指紋花紋和肢體表型之間存在強關聯，而強關聯背後的作用機理，則在于指紋花紋的形成和肢體的發育受到同一個基因EVI1的影響。這是一種典型的人類表型組學的研究範式與方法。

▲EVI1在指紋花紋和肢體發育中的表達情況（圖片來源：參考資料[1]）

人類表型組，是人體所有生物特征的集合。開展人類表型組研究一個很重要的目的，就是要發現基因-表型-環境之間以及宏觀-微觀表型之間的關聯機制、尤其是“強關聯”及其背後的機制。

據悉，複旦大學正和國内外夥伴一起大力推動人類表型組大科學計劃，将對相當規模的志願者群體盡可能多、盡可能全地采集表型數據，進而發現并解析表型之間的強關聯、尤其是那些現在科學家還沒有注意到的、與人類健康息息相關的表型間的強關聯，最終形成一張由各種強關聯組成的“導航圖”，為未來的生命健康研究提供新的指引和方向。

目前，經過來自不同機構的中國科學家團隊的通力合作基于複旦在上海開展的800餘人、每人測量近3萬個表型的隊列研究，已經初步繪制了全球首張“人類表型組導航圖”，發現了150餘萬個強關聯，其中跨尺度強關聯占39%，大部分是科學界首次發現。“這張‘導航圖’，為我們科學界帶來了海量的‘問号’，正等待我們科學家去進一步研究、破解，這也是我們下一步的重要工作之一。”金力說道。

複旦大學人類表型組研究院博士後李金喜、愛丁堡大學博士James Glover、複旦大學生命科學學院教授張海國和複旦大學生命科學學院博士彭美芳為該論文的共同第一作者，汪思佳研究員、Denis Headon教授和金力院士為該論文的共同通訊作者。

相關工作得到上海市科技重大專項“國際人類表型組計劃（一期）”、中國科學院戰略性先導科技專項、國家重點研發項目、中國國家自然科學基金、中國博士後科學基金資助項目、國家科技基礎性工作專項、CAMS醫學科學創新基金、國家自然科學基金重大研究項目，美國國立口腔和顱面研究所、歐盟委員會、澳大利亞研究委員會、澳大利亞國家健康和醫學研究委員會、英國醫學研究委員會、威康信托基金、香港卡多裡慈善基金會、英國威康信托公司、英國心髒基金會、英國MRC和英國癌症研究中心等中外單位和項目的合同資助。

參考資料：

[1] Jinxi Li et al., Limb development genes underlie variation in human fingerprint patterns, Cell (2022). (21)01446-X

[2] Fingerprint patterns are linked to limb development genes. Retrieved Jan 7th, 2022 from