中藥複方配伍規律研究的思考

中藥複方既包括千百年來臨床證實療效确切的古方（經典方），也包括目前臨床常用的新複方（經驗方）。伴随着中醫學的肇始、成長和發展，中藥複方也經曆了漫長的發展過程，成為當今中醫臨床治療的主要手段。一個好的中藥複方，絕不是簡單的藥物堆砌，它不僅包含着中醫學獨特的醫理和思辨，其藥物的選擇還蘊涵着一定的配伍規律。在科技飛速發展、學科交叉日益突出、信息滲透力度不斷加大的今天，中藥複方研究向其他許多應用學科的研究一樣，需要繼承傳統，挖掘内涵，融會新知識，求得更好的發展。本文拟就中藥複方研究中的一些問題，談談自己的學習體會和粗淺認識。 1 關于複方與中醫理論及人文科學研究 西方17世紀以前的傳統科學，是以結構論為基礎、以公理論為特征的，不同于重分析和實證的西方現代科學體系的架構。中國的傳統科學則以生成論為基礎，以模型論為特征。受中國文化傳統思維模式的影響，中醫學以“氣”為核心概念，概括和描述人體的生命活動規律，以陰陽五行作為建構人體生理、病理、診斷和治療體系的基本模型。雖然在生物分析方面中醫學沒有達到現代醫學的量化水平，但它從社會、文化、生理、心理等方面多角度描述生命規律、在對這些方面的整體認識和動态把握上是勝過現代醫學的。

藥與醫是密不可分的，有什麼樣的醫就有什麼樣的藥。中藥是在中醫理論指導下防治疾病的藥物，複方是按中醫理論和組方規則制成的方劑，與在西醫防治疾病理論指導下形成的西藥和西藥複方處方有着不同的藥學和治療學原理。中藥複方的“方理”，是闡釋方劑的關鍵，它體現了中醫學的整體觀念和辨證論治思想，而對藥物的合理選擇和取舍，體現了性味歸經、君臣佐使等配伍原則。無論對經典複方還是現代經驗複方的研究，或對老中醫臨床經驗的繼承性研究，都應着力在與基本理論的結合上尋找突破點，這應是複方基礎與臨床研究的科學意義和優勢所在。同時，中醫學充滿了豐富的辯證法思想，強調髒腑、氣血、陰陽在生理和病理上的動态變化。中藥複方在配伍上的靈活變化會引起藥物成分的變化，從而影響臨床療效，這也說明複方研究不能脫離中醫學基本理論的指導。 從相對簡單的單味中藥到由二味藥組成的最簡單的複方，不僅是藥物的疊加，而且出現了藥物之間的相互影響。由多味中藥組成的較大的中藥複方，構成了一個充滿了相互聯系和相互作用的系統。複方之“複”，既說明藥味數量增多，也表明藥物間的配伍關系更為複雜。人體本身也存在着一個由諸生理、病理因子構成的複雜的對外開放的系統。

從系統科學的觀點來看，如果說自然界乃至宇宙是一個巨系統，那麼由植、動物藥為主組成的複方，與人體有機體之間，不可能真正割裂開來，這也使中藥複方對陰陽失調的有機體進行調整成為可能。 近年來，采用藥理實驗和化學分析方法研究中藥複方已取得許多成果，但大多是用現代醫學的一些指标（分子、細胞、組織、器官和整體等各層次）來解釋複方的療效或機制。雖重視了探讨已知的一些疾病病理生理改變和藥物防治機制，卻忽視了探索疾病未知的病理生理和防治機制。在這個意義上講，使證候-理法-複方-療效四者有機結合，更好升華和發展中醫理論，是時代賦予中醫界乃至中國科技界的神聖使命。 2 關于中藥複方的化學成分研究 現代化學藥物的問世大多走過了從分析到合成的路子，在這一過程中重視對藥物化學成分和單體結構的研究。複方實質上是一種特殊的化學藥物整體，中藥化學成分，多糖、多肽、蛋白質等大分子物質及其與小分子物質的相互作用是複方發揮治療作用的物質基礎。多年實踐表明，對中藥及複方的研究也注意尋找其有效成分，這種研究無疑豐富了中藥藥理學内容，提高了中醫藥的整體研究水平，對提高臨床療效也起着積極的推動作用。 中藥複方的整體功效并不等于分内各藥及每藥内各成分的功效或其相加之和。

同樣，複方的化學成分也不是單味藥化學成分的簡單相加。複方研究的落腳點是追求其優良的整體功效，但并不忽視或反對研究其化學成分和有效部位。這裡，有兩個重要問題需要引起注意。首先，如何确定藥物的有效成分？可把複方作為一個整體，将其分離為性質相近的化合物群（如皂甙類、黃酮類，生物堿類或更小的類），即複方所有藥物含某類化合物的總和，這些化合物群就是有效部分。具體說來，運用現代分離方法提取有效部分，通過指紋圖譜定性、指标成分定量等方法，可使含有幾百種化合物的中藥複方分成十多類，每類含可定量的幾十種化合物。其次，如何将有效成分研究與闡明複方的配伍相結合？可将單味藥中一種或幾種有效成分作為定性定量指标，對複方中藥采取提取分離分析技術，與選定的有效成分指标進行比較，從而說明複方的配伍。在複方藥理研究及分析複方中各藥味已知化學成分藥理作用的基礎上，進行藥效和作用機理研究，這些研究可在整體海體、細胞、分子生物學等水平上進行，從而确定君臣佐使藥的有效部位、有效成分，闡明複方藥物配伍規律。這樣，不僅可以确定各有效部分的藥效作用，而且可發現有無更有效的新的化學物質出現。上述推斷是否正确，可通過藥效學試驗進行反複檢驗與修正。

中藥複方在煎煮制備過程中，由于藥物産地、煎煮條件及藥物之間的相互作用等因素的影響，會産生許多物理、化學變化。諸如pH值的變化可引起化學成分的含量發生變化，化學成分的組成也可不同，這樣或多或少會影響到藥物的療效。而且單味藥化學成分和複方化學成分與藥效的相關性大小如何界定，各化學成分之間是怎樣産生相互作用的，不同的相互作用是增效還是減效，是增毒還是減毒，是否會産生新的化合物，這些都涉及到對藥物配伍的深入研究。如通過化學測定六味地黃湯的成分發現，複方中的化學成分不等于單味藥化學成分之和，且薄層掃描中發現全方通過配伍有新峰出現，提示配伍後可能出現了新的化合物。這一方面的研究盡管已有進展，顯然仍有許多謎團沒有揭開。研究中要避免機械地分析有無新成分産生而不顧新成分是否為有效成分的盲目性。對有些藥物有效成分和無效成分的劃分，以及二者之間的相互作用的結局，不宜盡早作出明确結論，因為醫學科學發展在某一階段會有一定的局限性。 對中藥複方化學成分的研究過程應遵循有關中藥藥性及配伍理論，但一種或幾種有效成分的理化屬性或藥理作用，很難與中藥傳統的四性五味、歸經、升降浮沉等理論完全吻合。不可否認，關于中藥及複方化學成分的研究也可誕生新的藥物，有助于實現劑型改革，或在理論上提出許多新見解，但值得注意的是，應防止出現純粹化學研究的傾向。

除傳統的中藥複方研究方法之外，以已知有效的或認為有效的某些單味中藥的有效部位提取物或有效化學成分，組成新的中藥複方，并開發成新的中成藥産品，這是多種中藥材的有效部位或有效化學成分組成的新複方，顯然與傳統中藥複方和單味藥的部位提取物新藥或中藥單體化合物新藥不同。這一方面雖然被視作傳統中藥方劑學發展和學科發展的新的增長點，但如何與中醫基礎理論和組方理論銜接并進一步發展之，仍有許多工作要做。 3 關于中藥複方配伍規律的藥理學研究 總結中藥複方的配伍規律，是中藥複方藥理學研究的重點。它可以揭示中藥複方作用的物質基礎，進而分析其作用機理，也使臨床合理用藥更具方向性。從單味藥的血清藥理學到複方、藥對、拆方藥理學以及單體的研究，從整體、器官水平到血清藥理、細胞、分子水平，中藥藥理學近年來已有了較大的發展。 當前中藥複方配伍的藥理學研究主要涉及以下幾個方面；①研究藥物君臣伍使的差異性，說明藥物之間相須、相使、相乘、相惡等或協同、或制約、或拮抗的關系的客觀存在，以及不同藥味在複方中地位的主次不等。如對四逆湯配伍規律研究發現，附子雖有一定的強心作用，但并不強，配以強心作用并不強的幹姜後，能明顯增強心肌收縮力，擴張冠脈，這與“相須”之論是一緻的。

而且，二藥配伍後附子的毒性大大降低。說明附子為方中主藥，它和幹姜配伍即有君臣關系，幹姜在方中能助附子增效，又有佐制作用，包括輔佐及制約附子之毒性。②研究不同的藥味劑量對藥效的影響，說明即使選方正确，配伍合理，而藥量不當也難以奏效的原理，對特定的藥效也可尋求最佳的配伍比例。如對芍藥甘草湯緩急止痛作用的研究發現，芍藥與甘草的最佳比例為2：1。③研究中藥藥性理論對配伍的指導，主要包括性味歸經、升降浮沉等。如研究發現華佗再造丸中的冰片能促進川芎嗪等成分通過血腦屏障，使腦内該成分的含量增加，這似應看作是對中藥歸經理論的诠釋。也應注意到，這樣的研究方法和結論能否重複？在中藥複方中是否具有普遍性？中藥的升降浮沉和歸經，實際上涉及到藥物對機體自主調理機制的調節作用，究竟是藥物的分布現象還是藥物的效應現象？是藥達病所還是效現病所？④從單味藥到中藥複方的中藥血清藥理學研究，已進行了有益的探索。采集服用複方後不同時間的含藥血清進行體外實驗，比較符合體内環境中産生藥理效應的真實過程。而給藥次數、給藥天數、采血時間，是血清藥理學中含藥血清制備技術規範化研究的關鍵和基礎。 中藥複方的君臣佐使改變和劑量加減，将會嚴重影響其藥動學參數的變化。

中藥複方多經口給藥，藥物經過消化道，在消化液、消化酶和腸道菌群的作用下，會發生相應的成分變化，改變了原有的作用，或增加新的作用。複方在體外的單味藥或拆方等研究固然重要，但在體内的成分變化、成分譜以及藥物改變配伍後在體内引起成分譜變化，應該是其發揮治療作用的物質基礎，因而更為重要。由于中藥及複方所含化學成分的多樣性和不穩定性，進入人體後其吸收、代謝過程具有一定的複雜性，有人對用現代科技手段解決中藥及複方的藥動學問題存有疑慮，甚至表示反對。科學的發展，從無到有，從知之甚少到知之較多，是随實踐而不斷完善的過程，而且中醫學幾千年的發展史就是一個吸收多學科（如哲學、儒學、天文學等）知識，經過揚棄而不斷豐富和發展的過程。筆者認為，在這一研究過程中，可借鑒現代醫學的藥動學研究經驗，應有較好的預見性，在科研設計具有較強的操作性的基礎上，進行嘗試是必要的。可喜的是，運用藥理效應法、藥物累積法、藥物濃度測定法等，中藥複方動力學研究出現了“複方效應成分藥物動力學”新假說、“血清藥理學”方法等，促進了中藥複方藥物動力學研究的開展。 4 關于多學科參與的問題 現代科技的發展，一個重要特點就是多學科交叉和滲透，甚至産生新的學科。

在中藥複方配伍規律研究中，采用動物模型觀察有關指标，是常用的方法，因而中藥複方研究離不開現代實驗動物科學的參與，這也是中醫藥現代化和國際化的需要。由于中藥複方研究中存在大量的模糊性概念、理論和經驗，如探讨性味歸經、君臣佐使、組方加減等，都需要采用恰當面準确的數學方法來處理，以突破傳統定性研究方法的局限性，所以采用模糊數學和計算機技術進行量化研究，是非常重要的。在方劑療效的物質基礎的研究中，藥物化學、分析化學、現代制劑學、分子光譜學、質譜學、色譜學、X-射線衍射、軟電離質譜技術等，都是不可缺少的。讨論基因組學研究成果與中醫相關病證的關系，采用中藥複方對其進行調整，其機制目前還是知之甚少的領域，值得予以關注。采用原位、微區、瞬時、單細胞及活體的在線監測、時間分辨、分子分辨等時空實時監測技術及其微透析、超微電極、分子雷達等最新技術，在細胞和分子水平上建立中藥藥效活性成分篩選的新方法與新技術，可提高中藥活性物質篩選率。在中藥複方和制劑的工程研究方面，應盡快采用高效提取、分離、制備的新方法、新技術、新工藝，如制備色譜、膜分離、固相萃取、二氧化碳超臨界萃取等，同時利用現代化學工程原理和技術，解決分離、濃縮、成型等過程中關鍵理論和技術問題。

中藥複方研究，還應與“證”實質的研究相結合。甚至哲學和人文科學，都不能與中藥複方研究割裂開來。沒有多學科的共同參與和對多環節的重視，中藥複方研究要取得真正意義上的突破是很困難的。 5 展望 中藥複方配伍規律的研究，是一個複雜的系統工程。臨床療效是中藥複方研究的依據，複方的主要功效和配伍理論是中藥複方研究的前提。對上萬首中藥複方進行甄别、優化和精心篩選，選用恰當的藥理模型和嚴謹、缜密的科研設計，多學科、多方位協作攻關，是探求中藥複方配伍規律和方劑療效物質基礎，以及建立中藥複方化學和藥理學共同技術基礎的主要途徑。篩選、分離、提取複方主要藥效的化學成分或成分群，以及闡明成分群的結構組成、成分配比與藥理活性的關系，從而建立細胞分子藥理學和中藥藥動學研究的新方法。尊重前人但不厚古薄今，随着研究成果不斷問世已經反複驗證，對前人的理論進行補充、修正和發展，這不僅符合科學發展的一般規律，而且有利于提升現代中藥産業上程技術水平，對實現中醫藥現代化也有極大的促進作用。