在非過量飲酒的情況下患脂肪肝，稱為非酒精性脂肪肝（NAFLD）。這種疾病的特點是肝髒中的脂肪堆積，在某些人中，這種脂肪堆積可能導緻炎症和肝髒損害，我們将這種損害稱為非酒精性脂肪性肝炎。随着時間的推移，這種疾病可能會導緻肝硬化或癌症。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的組織學特征

圖片來源：DOI：10.1056 /

在過去的20多年裡，随着我國經濟蓬勃發展、生活方式的徹底改變，NAFLD的負擔顯著增加。21世紀初，中國NAFLD患病率估計為23.8%（95% CI：16.4%-31.2%）。2018年，NAFLD患病率達到32.9%（95% CI：28.9%-36.8%）。到2030年，中國NAFLD患者總數預計将增至3.1458億，是全球NAFLD患病率增長最快的國家。

雖然研究人員還未找出所有肝髒中脂肪堆積導緻肝髒損害的因素，但有大量的證據表明，基因在其中扮演着關鍵角色。

近期，一項由美國加利福尼亞大學洛杉矶分校醫學系心髒病學系、挪威奧斯陸大學醫學院基礎醫學研究所營養系弗羅德-諾海姆教授和加州大學洛杉矶分校(UCLA)的研究人員合作完成并發表在《分子系統生物學》雜志上的研究發現了在控制肝髒中脂肪物質的數量上扮演重要角色的2個基因，這些基因在脂肪肝和肝髒損傷的發展中也起着重要作用。

研究人員對大約100隻不同的近交品系喂食高脂/高糖（HF/HS）飲食8周的小鼠肝髒脂質組的256種脂質進行了綜合遺傳學分析，包括脂質與飲食、疾病性狀（如胰島素抵抗和肥胖）、肝髒和脂肪的全局基因表達以及與腸道微生物組的相互作用，并利用嚴格的全基因組關聯阈值，确定了約60%脂質種類的定量性狀位點。基于關聯圖譜和基因表達數據的建模，研究人員最後發現和是新的脂質代謝調節因子。

飲食和遺傳對肝髒脂質組的影響

研究人員選擇了三種品系(n = 3隻/品系)：傳統的C57BL/6J、DBA/2J（高度胰島素抵抗）和C3H/HeJ（在調節脂多糖應答基因座的Tlr4基因中攜帶突變）來評估HF/HS飲食對來自HMDP（雜交小鼠多樣性小組）的遺傳多樣性小鼠肝髒脂質組中約250種脂質的影響。

研究結果顯示有些脂質會在不同的飲食中以品系特異性的方式發生變化。比如，C3H/HeJ小鼠對幾種磷脂酰膽堿(PC)和磷脂酰乙醇胺(PE)脂類的飲食擾動的反應似乎與其他兩種品系(C57BL/6J和DBA/2J)有所不同。這些數據表明遺傳和飲食之間的相互作用介導了肝脂質組的變化，并強調了在确定飲食對肝脂質的影響時要考慮遺傳背景。

飲食和遺傳對肝脂質組的影響

腸道微生物群與肝髒脂質的關系

研究人員進行了相關分析，衡量肝脂質體和微生物群組成之間的遺傳關系。研究發現厭氧支原體、AF12和脫硫杆菌與許多CL（心磷脂）和溶血磷脂酰膽堿(LPC)呈負相關。分析表明，腸道中厭氧支原體、AF12和去硫弧菌的水平可能影響肝髒中幾種肝脂質的水平，如CL和LPC。

不同脂質種類（x軸）和腸道微生物豐度（y軸）之間的相關性

共調節脂質與表型性狀密切相關

為了進一步研究遺傳結構驅動的關系，研究人員選擇了幾個相關的表型性狀，并将這些性狀與單獨的脂質種類整合在一起。幾種關鍵的脂質與性狀表現出強烈的相關性，例如，一些肝髒神經酰胺和PEs的水平分别與血漿葡萄糖水平和體脂百分比呈負相關。這些數據表明，遺傳變異可能促使肝髒脂質在類内或類間聚集，個體脂質種類和表型性狀之間存在成對關系。

B.不同脂質種類（y軸上列出的類别）與x軸上某些表型性狀之間的一緻性

為了找到關鍵的基因，研究人員首先使用GWA（全基因組關聯）确定了控制脂質水平的遺傳位點，并進一步檢查了存在于位點中的基因，以尋找基因表達的遺傳變異證據。

在肝髒TAG(C48:2)的控制和對HF/HS飲食的反應中的作用

鑒于TAGs（三酰基甘油）在肝脂肪變性中的顯著作用，研究人員尋找了與多種TAGs相關的基因組區域，并觀察到，TAG(56:3)、TAG(54:4)、TAG(48:2)、TAG(48:1)和TAG(48:0)都映射到11号染色體上大緻相同的區域。這個位點隻包括三個潛在的候選基因--ATP結合盒A亞家族成員5（Abca5）、ATP結合盒A亞家族成員6（Abca6）和絲裂原激活蛋白激酶6（）。與肝髒基因表達整合發現，受相同位點順式調控。TAG(C48:2)的肝髒水平也與表達的順式成分有顯著關聯。此外，除了TAG(C48:2)外，的表達與大多數TAGs顯著相關。

A.TAG(48:2)全基因組關聯的曼哈頓圖。B.圖顯示聚焦的基因組區域（x軸）對的肝髒mRNA表達的關聯的-log10（P值）繪制。C.的肝髒表達與研究中發現的所有TAGs之間的相關性。藍色代表負相關。

幹擾素激活蛋白203（）影響肝髒PC(C38:3)水平

研究人員發現有一個位點（峰值SNP在），該位點與近端基因的表達、幹擾素激活蛋白203 ()、肝髒PC(C38:3)水平和血漿胰島素濃度顯著相關。此外，PC(C38:3)水平、表達和胰島素濃度之間也有很強的相關性。雖然同一位點内的其他基因(包括幹擾素可激活家族成員)與峰值SNP有很強的關聯（盡管不那麼顯著），但是唯一一個與遺傳效應方向一緻的基因。

調節肝PC（磷脂酰膽堿）水平

總之，研究發現，對小鼠的肥胖和脂肪儲存（甘油三酯）很重要；對肝髒中脂肪物質磷脂酰膽堿的濃度有影響。

研究人員表示：“以前的研究表明，這兩種脂肪物質之間的平衡對脂肪肝是否發生損傷很重要。我們對未來的希望是，我們能夠為開發能夠調節有害脂肪物質水平的藥物做出貢獻。我們可以通過一種對這兩種基因有效的藥物來實現這一目标。”

參考資料：

1.Frode et al. of liver in a mouse model of and , (2021).DOI: 10.15252/msb.. Zhou， Feng Zhou， Wang， et al. of NAFLD from 1999 to 2018 in China [J]. . 03 2020.

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