近年来，靶向HBV生命周期更多步骤而研发的乙肝创新药物，已有多种被科学家们推向临床试验来检验它们的有效性和安全性。以加拿大杨梅制药公司（Arbutus Biopharma）研发的AB-729（RNAi）、AB-836（口服HBV衣壳抑制剂），已被推进至1-2期临床试验。

乙肝寡核苷酸潜在机制，靶向mRNA同时，可能重新唤醒机体免疫

AB-729是一种 RNAi 治疗乙肝候选药物，其作用机制已在第1期与2期临床试验中被研究人员证明，具有强效抑制乙肝表面抗原和HBVDNA水平，兼具免疫唤醒和良好安全性特征。Arbutus公司正将AB-729作为临床开发功能性治愈HBV的基石方案。

除上述HBV-RNAi疗法外，Arbutus公司管道内尚有一种口服HBV衣壳抑制剂、一种 PD-L1 抑制剂以及一种口服RNA去稳定剂，它们的作用机制均不相同，也都与现有核苷类疗法机制不同。Arbutus公司开发这些乙肝候选药物的目的是，确定一种潜在的组合疗法，这些疗法的不同机制，包括在抑制HBV复制、减少乙肝表面抗原水平以及重新唤醒免疫系统方面联合提供功能性治愈HBV。

其中，从药物发现到开发进程看，Arbutus公司研发并推向临床试验的AB-729，正在进行多个 2 期临床试验。以往历届国际性肝脏年会上，均已公布过有关AB-729在免疫重新唤醒方向的证据，这也代表着一种RNAi疗法应用于将来慢性乙肝治疗的创新药前景。

上一次我们曾经提及，许多寡核苷酸类药物都可能刺激机体先天免疫反应，主要包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）以及核酸聚合物（NAP）。从ASO/siRNA以往已公布试验数据看，无论在动物实验还是人体临床试验中，ASO/siRNA乙肝候选药物，几乎都能够快速调降多个对数的乙肝表面抗原（HBsAg）水平。

箭头生物制药公司曾经开发的一种siRNA ARC-520，使用到了 2 个触发器，且都在乙肝表面抗原中。虽然，ARC-520最终研发失败，但值得注意的是，其可能存在的免疫刺激作用。在其1期研究中，研究人员已关注到ARC-520给药后与 TLR3刺激相一致的激活意义。

以小见大，正处于临床开发之中的多种HBV siRNA，如AB-729、VIR-2218和JNJ-3989等，从机制上，也可能不仅只有靶向降解HBVmRNA作用，还包括唤醒机体免疫反应的作用，这在早期推动2个触发器的ARC-520临床试验数据中，已经能够见到与TLR3刺激一致的免疫反应。

因此，包括反义寡核苷酸、siRNA等，都可能存在明显的 TLR 刺激作用，在科学家们寻找潜在功能性治愈HBV组合疗法时，这些发现，也是科学家们考量的重要方向之一。核酸聚合物又和ASO/siRNA机制有所区分，NAPs并没有直接影响HBV复制，但可以有效靶向cccDNA、整合的HBVDNA产生的乙肝病毒亚病毒颗粒（SVP），进而导致乙肝表面抗原水平更强烈下降至检测限以下。

当然，寡核苷酸药物应用于慢性乙肝的药物开发前景相对较优，因其可能同时存在两种机制，即直接靶向HBV复制周期，又可能唤醒机体免疫。让乙肝表面抗原消失，是实现功能性治愈的重要标志，上述发现是目前为止已观察到的，是否可以持续验证相关新颖化学结构化合物的机制，还需要更广泛数据来证明！