随着生活水平的提高，近年来，消化道肿瘤的发病率一直呈稳定增长态势，肿瘤的不同分子分型影响了消化道肿瘤患者的预后。挖掘更多的分子标志物及相关机制，对消化道肿瘤的诊断、治疗和预后发挥着重要的作用。

近期，我院方乐堃研究员团队在消化道肿瘤代谢调控领域取得连续突破，为消化道肿瘤的诊断和治疗带来新的治疗靶点。依托系列成果，研究团队方乐堃研究员和邹邵敏博士后今年均获得了国家自然科学基金项目，近年来获得了六项国家自然科学基金资助。

Cancer Research

CSN6可诱导结直肠癌的发生和化疗耐药

结直肠癌患者化疗效果不佳是影响肠癌患者预后的主要因素。近日，方乐堃团队在肿瘤学经典杂志Cancer Research（Q1,IF:11.2）发表题为CSN6 mediates nucleotide metabolism to promote tumor development and chemoresistance in colorectal cancer的研究论文。论文阐明了CSN6通过泛素化调控DDX5-PHGDH轴从而影响核苷酸合成，最终诱导结直肠癌的发生和化疗耐药机制。邹邵敏博士后为论文的第一作者，方乐堃研究员、李孟鸿教授和兰平教授为论文的共同通讯作者。

通过构建CSN6敲除鼠等动物模型，方乐堃团队揭示了CSN6可促进结直肠癌的进展和耐药。随后，体内外实验证实结直肠癌中CSN6表达降低明显抑制核苷酸合成，C13标记示踪技术显示沉默CSN6能显著减少丝氨酸和甘氨酸的合成总量，并明显抑制葡萄糖进入丝氨酸和甘氨酸代谢流，最终导致肌苷一磷酸合成明显减少。进一步研究发现，RNA结合蛋白DDX5是CSN6潜在结合蛋白，CSN6通过抑制β-trcp介导的DDX5泛素化降解，从而提高PHGDH mRNA稳定性，促进核苷酸合成，最终促进结直肠癌的进展。此外，丁酸作为肠道菌群代谢物之一，可降低CSN6表达，提高5-FU化疗疗效，为结直肠癌临床治疗提供潜在的新疗法。

Cancer Research, 2023

Nature Communications

BAF53A与胃癌治疗

ACLT6A（BAF53A）是SWI/SNF表观遗传染色质调控复合物的一个重要亚基，已被认为是多种癌症的驱动因素。然而，ACLT6A在消化道肿瘤中的作用仍然知之甚少。方乐堃团队先后分别在Nature著名子刊Nature Communications (Q1, IF:17.6) 和Cell Death Disease (Q1, IF:9)发表了题为ACTL6A protects gastric cancer cells against ferroptosis through induction of glutathione synthesis和BAF53A drives colorectal cancer development by regulating DUSP5-mediated ERK phosphorylation的论文，为BAF53A分别在胃癌和肠癌的潜在治疗提供新思路。

方乐堃团队首先通过胃癌数据库和临床组织分析发现ACTL6A在胃癌中高表达，在细胞增殖实验、类器官、裸鼠成瘤等多层面验证ACTL6A可以促进胃癌进展。随后，发现ACTL6A通过重编程谷胱甘肽代谢促进胃癌进展，并发现ACTL6A抑制胃癌细胞铁死亡。机制上，研究人员发现ACTL6A结合转录因子NRF2，进而促进GCLC的转录。另外，构建ACTL6A结构域删除质粒，发现ACTL6A的疏水区（hydrophobic region，HR）结构域在上调GCLC和抑制铁死亡过程中起关键作用。最后，研究人员构建了人源性组织异种移植（PDX），研究ACTL6A高或低表达的病例对GCLC抑制剂BSO的敏感性差别，结果提示，ACTL6A高表达的PDX病例对BSO更加敏感。另外，在临床标本中，ACTL6A和GCLC表达呈正相关，且高表达ACTL6A或高表达GCLC的胃癌患者预后较差。

该项研究成果中，杨紫青博士和邹邵敏博士后为论文的第一作者，方乐堃研究员、李孟鸿教授和康亮主任医师为论文的共同通讯作者。

Nature Communications, 2023

Cell Death Disease

BAF53A与肠癌治疗

在另外一项研究中，通过检测结直肠癌样本中BAF53A的表达，并观察到与配对的相邻正常组织相比，BAF53A在结直肠癌组织中显著上调。体外和体内研究表明，高表达BAF53A促进结直肠癌发生。DUSP5是ERK 1 /2特异性内源性磷酸酶，在CRC中低水平表达。在CRC样本中，研究人员发现BAF53A和DUSP5的表达呈负相关。机制研究表明，P63是DUSP5潜在的转录抑制因子。BAF53A可与P63相互作用，降低DUSP5表达水平，随后促进ERK1/2磷酸化。因此，该研究为BAF53A-DUSP5-ERK1/2轴作为CRC的潜在治疗提供新思路。

杨紫青博士、黄丹丹和蒙曼琦为论文的第一作者，邹邵敏博士后、陈泓磊副主任医师和方乐堃研究员为该论文的共同通讯作者。

团队合照

（从左至右分别为：杨紫青，邹邵敏，谢蕴灵，方乐堃）

专家介绍

方乐堃

博士生导师，中山大学附属第六医院研究员

广东省胃肠病学研究所副所长

中山大学附属第六医院科技处处长

主要从事消化道疾病代谢调控及干预研究，探索消化道肿瘤及放射性肠炎发生发展机制。主持多项基金及重点课题项目，履获殊荣。近年来以中山大学作为第一完成单位和通讯单位，作为第一作者/通讯作者（共同）成果发表在Cancer Cell、Cell Research、Science Translational Medicine、Nature Communications、Cancer Res、J Am Chem SOC和Advanced Science等高水平期刊上。

责任编辑：唐小雨

初审：戴希安

审核：简文杨、乐虞莹

终审：李文敏

审定发布：李汉荣

内容来源：中山六院