解密机体生物钟奥秘

专家解读2017年诺贝尔生理学或医学奖

10月2日下午，2017年诺贝尔生理学或医学奖正式公布，奖项由杰弗里？霍尔、迈克尔？罗斯巴殊和迈克尔？杨三位科学家分享。而让他们获此殊荣的，是关于“生物昼夜节律调控分子机制”的研究。

解密生物钟运作机理

“可以说，正是这三位学者的工作，让我们对生物钟究竟是什么，有了直接的认识。”华中科技大学教授张珞颖对《中国科学报》记者说。

上世纪70年代，两位美国科学家——西摩尔？本泽和他的学生罗纳德？柯诺普卡发现，果蝇体内一种未知基因的突变确实会扰乱其昼夜节律。这个基因被称作“周期基因”。

十多年后，当时共同任教于美国布兰迪斯大学的罗斯巴殊和霍尔开始合作研究果蝇的昼夜节律。1984年，他们成功克隆出了周期基因，拿到了该基因附近的基因组DNA。同年，任职于美国洛克菲勒大学的杨，也拿到这段DNA。在互相竞争的过程中，两组科学家各自独立地确定了周期基因在最初三种突变株的DNA变化。

之后30年的研究主要集中在黑腹果蝇上，他们发现果蝇的生物钟是通过一小组基因的作用形成的。这些基因中有6个首先在迈克尔？杨的实验室中被发现，而其中任何一个生物钟基因的突变都可以延长或缩短行为、生理和分子昼夜节律的周期，或会完全消除这些节律。迈克尔？杨的实验室利用寡核苷酸微阵列研究受生物钟控制的基因表达程序，它代表了所有的1.4万个果蝇基因。

“果蝇生物钟的核心组成是大约十个基因，其中绝大多数基因都是由他们三位的团队发现的。不仅如此，他们还构建了这些基因的工作环路。”张珞颖解释道，“基因大多数都是转录调控因子，它们通过转录和翻译等生物学过程形成环路，并且通过一种负反馈模式进行自我调节。”

尽管这种模式最初是在果蝇中被观察到的，但人们很快发现，在其他动物、植物中也普遍存在着相似的环路。苏州大学剑桥—苏大基因组资源中心主任徐璎提到，早在17世纪人们就观察到自然界生物钟变化这一现象，但直到20世纪80年代才弄清了其中起关键作用的基因，“这要归功于三位科学家的研究发现。”

基础科学研究的典范

在徐璎看来，关于生物钟的研究获奖的确实至名归。所有的生物都有生物钟，生物钟调控着10%～40%的基因，它还影响着血压、血糖、睡眠、新陈代谢等各种生理过程，“没有一个系统会像生物钟基因具有这样的广泛性。”

徐璎告诉《中国科学报》记者，阐明生物钟内在机理意义重大。首先这一研究可谓基础科学研究的典范，生物钟的出现，就是为了使机体能够预知环境的变化，保持机体的稳态，最终提高生存能力。徐璎认为，机体的输入系统，将包括昼夜改变等环境信息，输入到基因，再将其整合产生节律，最后将其输出到各个生理过程中。再者是其精确性，在数学建模和系统调控方面有优势。

中国科学院院士、浙江大学医学院院长段树民表示，生物节律是众多生物（包括植物甚至细菌）都有的现象，是生物适应外界环境而进化的结果。地球24小时自转周期所产生的昼夜变化对生命活动具有重要影响，为此，众多生物进化出了相适应的生命活动的内在节律。如动物的睡眠、血压、体温、激素分泌、代谢活动等都有昼夜节律的变化，而控制这些节律变化的中枢是在脑。

有意思的是，虽然生物钟是脑的重要功能，这三位科学家主要是遗传学家而不是神经科学家，他们相信生物钟是机体少数基因所控制，利用基因突变筛选技术成功的鉴定了生物钟关键基因。这也反映了交叉学科对神经科学发展的重要性。

诺贝尔奖大会新闻发布会如此评价：“这一重大发现公布以后，昼夜节律生物学已经发展为一个广泛的、高度活跃的研究领域，对人们的健康和福祉有着重要意义。”对这一系列基因的研究，不仅阐明了生物钟的调控机制，也对行为学和遗传学领域产生了重大的影响。

成就源于热爱

霍尔于2003年获得美国遗传学学会奖，同年当选为美国国家科学院院士。他曾计划到艾姆赫斯特学院学习医学。然而，在大学期间他发现自己对医学的好奇心被一种基础科学——生物学逐渐取代。

霍尔由此转学生物学，并师从果蝇研究人员 Ives开始相关研究。由此他对果蝇的研究便一直延续。他说，果蝇能够很好地平衡它们的特性，因为它们足够小，可以大规模地处理；又足够大便于观察；且足够简单可以产生大量数据，但“又不那么简单以至于单调乏味”。

当他回顾职业生涯时，他由衷地赞扬所遇到的每个人，从他失聪的本科导师到内战时期的学者，更不用说那些卑微而优雅的果蝇了。“它们是非常复杂的生物，非常精妙、有趣。”他如此描述道。

张珞颖的博士生导师曾师从罗斯巴殊，据他描述，罗斯巴殊是一个非常严格、细致的学者。从对实验室的管理到对学生的教育，都会考虑到方方面面的细节。与此同时，他在科学上的投入程度也令人印象深刻。有一次，他在实验室里突然心脏病发作，医护人员前来急救之际，他还不忘叮嘱团队成员再等他一下，因为他还有些事情没有做完。

2015年的亚太地区果蝇研究大会上，张珞颖与杨有一面之缘，彼此交流了在人体生物钟方面所做的工作。“作为一名享誉世界的大科学家，他一点架子都没有，很好交流。我听其他人也是这么描述他的。”张珞颖说。

“nice、open、smart”是徐璎对迈克尔？杨的印象，他们曾在国际生物节律会议上一起交流想法和探讨学术，“他们是生物节律领域第一个吃螃蟹的人，他们的成功有勇气，也有运气。”

当前，生物钟的核心分子机制已经阐述得很清楚了。科学家们的研究重点正向该问题的上游和下游继续延伸：一方面是生物钟如何调控我们的各种行为和生理过程节律，另一方面是，究竟有哪些因素在调控生物钟。

据悉，杰弗里-霍尔、迈克尔-罗斯巴殊和迈克尔-杨将分享900万瑞典克朗（110万美元）。去年的奖金是800万瑞典克朗，今年上涨了12.5%。