引言

在中国，每8个成年人中就有1例糖尿病患者，其中2型糖尿病（T2DM）占大多数[1] 。良好的血糖控制有助于预防或延缓糖尿病并发症的发生，控糖达标一直被视为血糖管理的关键及根本。然而，实际上我国T2DM患者血糖达标率远不理想，如何通过优化治疗来改善这一现状？尤其在单纯口服降糖药（OAD）疗效欠佳的早期优化时机，能否通过同时针对T2DM多重病理生理机制且使用简便的降糖方案，来助力患者快速高质量达标呢？

一、T2DM发病机制复杂，尽早实现血糖达标可带来良好“代谢记忆”

T2DM具有复杂的发病机制，累及全身多个器官。DeFronzo提出T2DM最广为人知的发病机制学说——“恶兆八重奏”，强调高血糖的发生由胰岛素缺乏、胰岛素抵抗以及肠促胰素效应减弱等多种机制共同导致 [2,3] 。其中，胰岛素和胰高糖素样肽-1（GLP-1）具有重要作用，前者促进骨骼肌摄取葡萄糖增加、减少肝糖生成、促进脂肪合成，GLP-1则以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，减少肝糖输出并促进胃排空。当胰岛素缺乏/抵抗、GLP-1分泌受损时，上述一系列重要生理效应受累，导致高血糖发生（图1）。

图1. 胰岛素和GLP-1的病理性作用

血糖控制不佳显著增加糖尿病并发症及不良预后风险，尽早控糖达标在糖尿病代谢管理中具有重要意义。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）显示，T2DM早期阶段严格控制血糖可显著降低糖尿病微血管并发症风险，随后长期随访结果证实早期严格控制血糖与长期随访中糖尿病微血管病变、心肌梗死及死亡风险下降相关 [4] 。这表明， 早期良好的血糖控制可带来远期获益，即具有“代谢记忆”效应。

二、关注OAD疗效欠佳人群，及早起始可覆盖多重发病机制的高效降糖方案

虽然尽早控糖达标一直为临床所期待和关注，但现实情况并不理想。多中心、横断面的糖化血红蛋白监测网（CNHSS）研究数据显示，我国T2DM患者HbA 1c 达标比例不足1/3，且空腹及餐后血糖水平均升高 [5] 。在病程早期阶段，绝大多数T2DM患者采用口服降糖药治疗，但 单纯OAD治疗的血糖达标率通常较低，研究显示我国接受OAD治疗的T2DM患者仅约1/3（34.6%）能达到HbA 1c 7% [6] ；即使在OAD基础上已起始基础胰岛素治疗的患者，HbA 1c 达标率也仅约40.6% [7] 。临床亟需更高效的创新降糖方案，以助力OAD疗效欠佳患者能尽快实现高质量达标。

鉴于T2DM发病机制复杂，理想的降糖方案应覆盖多重核心发病机制，如基础胰岛素和GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）的联合降糖方案可同时针对多种病理生理机制，实现“ 机制互补、增效减副”。基础胰岛素如德谷胰岛素针对生理性胰岛素分泌缺陷，作用于肝脏、脂肪组织、骨骼肌等，有效控制空腹血糖（FPG） [8] ；GLP-1RA如利拉鲁肽作用于胰腺、大脑、胃肠道、肝脏、骨骼肌等多个脏器，通过纠正肠促胰素效应受损等机制来有效降低血糖 [9] 。

从临床效果来看，基础胰岛素和GLP-1RA均为强效降糖药物，既往多项研究已充分证实两者联合可协同降糖，同时副作用相互抵减，为T2DM患者带来显著降低HbA 1c 、体重增加更少或减轻、降低低血糖风险等多重获益（图2） [10-15] 。而创新药物基础胰岛素GLP-1RA注射液的出现，通过合二为一的一种制剂来减少注射次数，有助于更好地提高治疗依从性，从而使该联合治疗的临床获益更易于实现。

图2. 基础胰岛素和GLP-1RA联合“增效减副”

三、合二为益：全球首个基础胰岛素GLP-1RA注射液——IDegLira机制特点与临床获益

德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（诺和益 ® IDegLira）是 全球首个、中国目前唯一上市的基础胰岛素GLP-1RA注射液，创新性地在一种制剂中实现基础胰岛素与GLP-1RA的联合治疗。IDegLira制剂中的两个组分德谷胰岛素和利拉鲁肽保持各自可溶、稳定的分子结构，皮下注射后可 维持各自药代动力学（PK）特征（图3） 以及药效动力学（PD）特征[16] ，分别作用于多个靶器官的胰岛素受体和GLP-1受体，协同降糖。IDegLira在中国人群的PK/PD研究结果 [17] 与全球人群的PK/PD研究结果一致。

图3. IDegLira两组分保持稳定，维持各自PK特征

目前，IDegLira这种两组分机制互补的临床获益已得到充分验证。DUAL系列临床研究 [18-26] 证实，IDegLira实现强效降糖同时副作用更少，包括显著降低HbA 1c 1.4%~2.0% [18-26] ，HbA 1c 达标（HbA 1c 7%）率可达89.9% [23] ，对于既往使用OAD或基础胰岛素的患者具有体重获益 [19,22,24,26] ，低血糖风险较低（0.16~3.5事件/患者年）等 [18-26] 。

四、循证支持：对于OAD疗效欠佳者，及早联合IDegLira有助于高质量达标

目前有多项临床研究支持，对于 生活方式干预及≥1种OAD规范治疗3个月HbA 1c 不达标 的T2DM患者，起始IDegLira治疗可显著改善血糖控制（图4），且安全性良好 [18,21,23,25-27] 。其中，DUAL Ⅰ全球研究（n=1633）证实，接受二甲双胍±另一种OAD治疗血糖控制不佳的T2DM患者，联合IDegLira治疗可明显改善血糖控制（HbA 1c 自基线降幅1.8%），并降低低血糖和体重增加的风险（图5）；26周治疗结束时，IDegLira组患者HbA 1c 7%的达标率高达80.6% [18,28] 。DUAL Ⅰ中国研究结果与DUAL Ⅰ全球研究相一致 [27] 。

图4. 多项研究显示，OAD疗效欠佳患者起始IDegLira治疗改善血糖控制

图5. DUAL Ⅰ和延长研究：OAD疗效欠佳患者联合IDegLira带来多重治疗获益

亚组分析显示， 对于不同基线人群的OAD疗效欠佳患者，IDegLira治疗均可带来明确获益。IDegLira降糖疗效不受基线BMI或糖尿病病程的影响；在不同基线HbA 1c 亚组中，IDegLira治疗可有效降低HbA 1c 1.1%~2.5%，且基线HbA 1c 水平越高者，从IDegLira治疗中降糖获益越大（图6） [18,29] 。

图6. 不同基线HbA 1c 水平的OAD疗效欠佳患者，IDegLira治疗均有明确降糖获益

理想降糖药除HbA 1c 达标率高、不良反应少之外，还应全天平稳控糖，减少血糖波动。IDegLira一天一次注射，即可24小时有效平稳控制全天血糖。DUAL Ⅴ和DUAL Ⅷ研究的事后分析证实了 IDegLira对葡萄糖目标范围内时间（TIR）指标的改善，其中在DUAL Ⅴ研究中，26周治疗结束时IDegLira组TIR达84%；DUAL Ⅷ研究中，治疗结束时IDegLira组平均TIR达90%（图7） [30] 。

图7. IDegLira治疗显著改善TIR

以上循证证据一致支持，对于OAD治疗血糖控制不佳的T2DM患者，联合IDegLira治疗可进一步显著降低HbA 1c ，提升TIR，且适用于不同基线特征的广泛人群，有助于血糖快速高质量达标。

五、结语

早期良好血糖控制的“代谢记忆”可改善患者远期结局。临床应高度关注单纯OAD血糖控制不佳的T2DM患者，尽早起始可覆盖多重发病机制的降糖方案，如德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（诺和益 ® IDegLira）。基于DUAL Ⅰ研究等循证证据， 对于应用1~2种OAD治疗后血糖仍控制欠佳的患者，及早联合IDegLira治疗是一种高效、安全、便捷的优化方案，可显著降低HbA 1c ，且控糖更平稳，适用于不同基线特征的广泛人群，助力血糖管理高质量达标。临床医生应抓住早期优化降糖时机，让更多OAD疗效欠佳的T2DM患者能从快速高质量达标中真正获益。

参考文献

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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