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神外前沿

神外前沿讯，近期，中国医科大学附属第一医院神经外科 王军教授， 欧绍武教授团队与神经内科 欧阳嶷教授团队合作的研究成果在神经疾病领域著名学术期刊《Parkinsonism Related Disorders》(IF:4.4,Q2)上发表,该论文题为“Deep brain stimulation for Myoclonus in sialidosis I (脑深部电刺激治疗唾液酸沉积症I型患者的肌阵挛肌张力障碍）”。

唾液酸沉积症(Sialidosis)是一种常染色体隐性遗传病，是由NEU1基因(位于6号染色体短臂21.3)突变所致，该基因突变后导致其编码的溶酶体神经氨酸苷酶(α-N-乙酰神经氨酸苷酶，唾液酸酶)功能障碍(也称溶酶体贮积症(Lysosomal storage diseases)，简称 LSDs)，无法从寡糖和糖蛋白的尾端移除唾液酸分子，进而导致富含唾液酸的大分子寡糖在神经组织及其它组织内蓄积，从而产生一系列的临床症状。根据起病年龄和临床症状轻重程度的不同，唾液酸沉积症可分为两型，一是症状较轻的I型唾液酸沉积症，二是症状较重的II型唾液酸沉积症。

本论文报道的是一例典型的I型唾液酸沉积症患者，该类患者一般起病年龄较晚(6-32y，平均16y)，病程长，临床症状相对较轻，进展较慢，其中最常见的临床症状包括：共济失调、肌阵挛、视力障碍、癫痫等，其中肌阵挛是I型唾液酸沉积症的必要特征(essential feature)，有大约92%的患者在疾病进程中会出现该症状，此外，有大约60%的患者会伴有眼底樱桃红斑，因此I型唾液酸沉积症又称为樱桃红斑-肌阵挛综合征(cherry-red spot myoclonus syndrome)。对于I型唾液酸沉积症患者而言，由于其发病率极低(约为1/4 200 000)，迄今为止，仅有几十例确切的NEU1基因突变的病例报道，属于临床罕见疾病，因此对其治疗目前尚无特效方法，仍以对症支持治疗为主，但随着疾病的进展，严重的肌阵挛成为影响该类患者生活质量的主要因素之一，可导致患者卧床或产生严重并发症。

本研究论文的创新点是 在国际上首先报道应用脑深部电刺激技术(DBS)治疗唾液酸沉积症I型患者的肌阵挛肌张力障碍，为该类遗传代谢疾病的临床治疗提供了一种有效的手段。

本病例是一名19岁的男性患者，其起病年龄是14岁左右，临床症状开始时较轻，主要表现为：行走不稳，四肢抖动(肌阵挛)伴僵硬，视力轻度下降，随着病程的进展，四肢阵挛进行性加重，至入院时已经无法自行站立及自行进食水，既往口服氯硝西泮、巴氯芬、拉莫三嗪、德巴金等，早期尚有一定疗效，至入院时已经无效。

Fig.1. Clinical manifestations, EMG examination and DBS leads location of the patient. A: Physical examination showed small ear malformation with low hairline. B,C: There were "cherry red spots" at the fundus of both left and right eyes. D: Electromyography (EMG) showed tetanic tremor (muscle clonus) of limbs. E: Post-operative MRI confirmed the precision electrode implantation in the bilateral-GPi targets.

体格检查除发现有严重的静止性及动作性肌阵挛外，还发现有低发际和小耳畸形，眼底检查可见双眼底的樱桃红斑（图1），脑电图检查属于正常范围脑电图(排除肌阵挛性癫痫)，肌电图检查可见肌阵挛性震颤（图1），头MRI检查显示小脑萎缩，大脑结构正常，基因检测结果显示其本人有NEU1基因的突变(Pathogenic:c.239CT; Likely pathogenic: c.803AG，图2)，其父母的基因检测结果显示有NEU1基因和COL6A3基因的突变(maternal: c.803AG in NEU1, c.4604GA in COL6A3；paternal: c.239CT in NEU1, c.4897CT in COL6A3，图2)，因此综合以上患者临床表现、体格检查和MRI等辅助检查结果，并通过全外显子测序方法对患者本人及家系的基因检测结果进行分析，最终确定该患者的诊断为I型唾液酸沉积症(其中基因检测结果是确诊本病的金标准)。

由于该患者肌阵挛的临床症状进行性加重并缺少有效的药物治疗手段，经神经内外科团队严格评估，包括患者的认知功能测试及神经心理评估等，决定对该患者实施脑深部电刺激(DBS)治疗，手术策略是分两步进行，首先进行电极植入后的外挂测试，如果有效，则第二步进行神经刺激器植入。

完善术前准备后，该患者在全麻BIS监测下，经多通道微电极记录的方法，完成了双侧GPi核团电极的精准植入，术中电生理及术后MRI扫描，均显示电极精准的植入了GPi核团的背外侧功能区(图1)，经5天外挂测试，显示患者的肌阵挛显著好转，可自行翻身及完成进食等动作，在家属的辅助下可以行走，随植入神经刺激器。经8个多月的临床随访，该患者肌阵挛评分UMRS(unified myoclonus rating scale)的改善率为75%左右，较术前有显著差异(表1)。

Fig.2. Genetic testing results of the patient and his parents. A: Genetic analysis of the patient demonstrated heterozygous variants in NEU1 gene (c.239CT and c.803AG; complementary strand). B,C: His parental genetic testing also displayed heterozygous variations in NEU1 and COL6A3 genes (paternal: c.239CT in NEU1, c.4897CT in COL6A3; maternal: c.803AG in NEU1, c.4604GA in COL6A3).

此外， 该论文还总结分析了目前报道的DBS治疗肌阵挛肌张力障碍等相关运动障碍病(myoclonus or myoclonus dystonia or myoclonic dystonia syndrome (MDS))患者的临床特征及DBS术后效果。

文献复习发现，既往对肌阵挛肌张力障碍患者的DBS治疗研究主要集中在SGCE基因 (SGCE或DYT11基因，全称epsilon-sarcoglycan gene，位于人类常染色体18q，编码一种叫做ε⁃肌聚糖的糖蛋白，SGCE基因突变将导致肌营养不良相关糖蛋白复合物结构异常，从而产生中枢神经系统的功能障碍，造成躯干和四肢的肌阵挛)和NB1基因等突变所致肌阵挛肌张力障碍上，而对于NEU1基因突变所致的肌阵挛肌张力障碍的DBS治疗尚无报道。在肌阵挛肌张力障碍患者DBS的靶点选择上，多数文献报道选择GPi核团，也有选择Vim核团或Gpi+Vim核团的病例报道。有研究长期随访(5y)发现，GPi-DBS对于SGCE基因突变所致肌阵挛肌张力的疗效确切，总UMRS评分(rest and action parts)改善可达94.1% ± 4%，效果显著。此外，也有继发性肌阵挛肌张力障碍应用DBS治疗的报道，如缺氧后肌阵挛(post-hypoxic myoclonus (PHM))等，其肌阵挛的改善率可达35% - 80%。

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总之，由于本研究是国际上首先报道应用DBS疗法治疗唾液酸沉积症I型患者的肌阵挛肌张力障碍的病例报道，因此后期还需要更多的病例研究进一步评估DBS方法治疗此类遗传代谢性疾病的长期疗效，但本研究提示GPi-DBS可能是临床中治疗由NEU1基因突变所致的肌阵挛肌张力障碍的一种有效的方法，为后期进一步开展和评价DBS疗法治疗唾液酸沉积症I型患者的肌阵挛肌张力障碍提供了参考。

主要研究者

王军教授、主任医师、博士、博士后，研究生导师，美国 Barrow神经外科研究所高级访问学者，中国医大一医院神经外科病区副主任，沈阳市高层次人才。任职：世界华人医师协会暨世界华人神经外科协会功能神经外科专业委员会委员、中国医师协会功能神经外科分会委员、中国医师协会神经调控委员会委员、中国抗癫痫协会神经调控委员会委员、中国神经调控联盟常委、中国研究型医院学会神经微侵袭治疗专业委员会委员、中国研究型医院学会脑认知与神经调控委员会委员、中国医疗保健国际交流促进会加速康复外科学分会委员、辽省细胞生物学会帕金森动障碍委员会副主任委员。诊疗专长:立体定向及功能神经外科相关疾病，如运动障碍性疾病(帕金森病、特发性震颤、肌张力障碍、梅杰综合征等)、癫痫、痛疼(三叉神经痛、丘脑痛、周围神经痛、脊髓损伤后遗痛等)、面肌痉挛、神经精神疾病等功能神经外科疾病，特别精通神经调控技术治疗(如脑深部电刺激技术DBS)治疗功能神经外科疾病，包括帕金森病、特发性震颤、肌张力障碍、癫痫、抑郁症、强迫症、痛疼、肥胖和厌食症、精神分裂症、药物成瘾等，十分擅长神经科疑难疾病的立体定向脑活检手术，如淋巴瘤、负杂胶质瘤等。学术科研：主持国家自然科学基金、国家十三五科技支撑课题子课题、辽宁省自然科学基金、沈阳市自然科学基金各一项，第一作者及通讯作者发表论文40余篇，其中SCI收录论文20余篇。

欧绍武教授，主任医师，中国医科大学附属第一医院神经外科主任，博士研究生导师，辽宁省特聘教授，日本鹿儿岛大学客座研究员。“王忠诚”中国神经外科医师年度奖获得者。辽宁省抗癫痫协会第一届理事会副会长、世界华人医师协会、世界华人神经外科协会功能神经外科专业委员会委员、中国医师协会神经外科医师分会第四届委员会神经电生理监测专家委员会委员、中华医学会神经外科分会第六届委员会小儿神经外科学组委员、中国医师协会神经调控委员会委员、中国抗癫痫协会(CAAE)创新与转化委员会委员、辽宁省医学会神经外科学分会第七届委员会委员、《临床转化神经医学（英文版）》杂志编辑。主持国家级、省级课题多项，获辽宁省科技进步奖2项，在国内外核心期刊发表论文百余篇，其中SCI收录数十篇。

欧阳嶷 留日博士/博士后/副教授/硕士研究生导师/中国医科大学附属第一医院神经内科副主任医师。主要社会任职：中华医学会神经病学分会委员会神经遗传学组委员；中国医师协会神经病学分会青年委员、神经遗传专委会委员；中国卒中协会遗传分会委员；东北三省神经病学交流协会委员兼秘书；辽宁省医学会神经病学分会委员；辽宁省神经内科医疗质量控制中心执行主任；辽宁省细胞生物学会运动障碍专业委员会主任委员；辽宁省卒中学会常务委员；辽宁省免疫学会神经病学分会常务委员，辽宁省细胞生物学会神经退行性变分会常务理事。主要研究方向：神经系统遗传变性病的基因诊断和基因治疗。主要研究成果：近年来，先后主持国家自然科学基金课题、辽宁省自然基金、辽宁省科技厅博士启动基金课题、中国博士后基金面上项目资助课题等，并参与多项国家及省部级课题；获辽宁省科技进步三等奖一次；在SCI及国内核心期刊上发表学术论文数十篇，参编专著三部，专利两项。

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